L’autisme

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L’autisme, ou trouble du spectre autistique (TSA), est un syndrome multifactoriel résultant de facteurs de risque génétiques et non génétiques (2). Et qui est caractérisé par des difficultés liés à des comportements répétitifs, aux compétences sociales, à la paroles et à la communication non verbale. On fait état de spectre car les troubles varient en degré de sévérité d’un individu à l’autre avec une évolution tout au long de la vie.

La hausse de l’autisme dans le temps

Un pédopsychiatre d’Hopkins a décrit en 1943 une série d’enfant avec des soi-disant « particularités fascinantes ». Il pensait que ces caractéristiques formaient un syndrome unique qu’il a appelé l’autisme, ce qui semblait rare à l’époque (1). Mais le problème avec les découvertes, c’est qu’on ne sait pas vraiment combien de personnes étaient non diagnostiqués par non connaissance de la maladie. Les causes ? L’autisme est actuellement considéré comme un trouble multifactoriel résultant deux facteurs génétiques et non génétiques (2). On met toujours en avant les facteurs génétiques dans le cadre de l’autisme, mais la prévalence génétique de l’autisme représente seulement 10 à 20% des cas. Ceci est basé en partie sur le fait que l’on peut avoir des jumeaux identiques, ayant un ADN identique, les mêmes gènes, et un jumeau peut être atteint d’autisme, tandis que l’autre non (3). Alors que la susceptibilité génétique peut être un contributeur clé de ces troubles autistique, cela peut juste « charger le pistolet » comme décrit dans l’étude. Avec des expositions environnementales prénatales, périnatales et postnatales, certaines sortes d’expositions pendant, autour ou après la grossesse étant les événements qui « tirent sur la gâchette » et peut réellement donner lieu à la maladie (4). Signifiant que ces facteurs non génétiques jouent un très grand rôle dans la cause de l’autisme, avec des facteurs de risque qui peuvent être modifiables, ouvrant potentiellement des portes pour la prévention de l’autisme en premier lieu (5). Depuis que l’autisme a été décrit en tant que condition médicale par Kanner en 1943 (1), la prévalence de l’autisme aurait explosé de 1 personne sur 5000 à 1 personne sur 68,2 (6). C’est à dire plus de 1% de la population, représentant ici une augmentation de 7000%. Mais il y a un problème dans ces chiffres. En effet, comme on peut le voir sur un graphique de prévalence de l’autisme aux USA (fig. 1) qui montre une augmentation exponentielle de la prévalence de l’autisme au cours du début des années 1900 avec une explosion au cours des années 80-90. Faisant immédiatement penser qu’il y aurait probablement une cause responsable des cas à cette époque et aujourd’hui (7). Le problème est que l’autisme n’a été défini médicalement qu’en 1943, il est donc déjà normal qu’il n’y ait aucun cas diagnostiqué au début des années 1900. Comme Kanner l’avait énoncé dans son article original, il y a probablement plus de cas, mais ils n’avaient juste pas regardé (1). Le graphique de la figure 1 (7) ne représente pas la prévalence de l’autisme, c’est un graphique sur la prévalence des diagnostics d’autisme, qui dépend des critères de diagnostic utilisé dans un premier temps, et si la maladie est ou non recherchée chez les patients. En d’autres termes, les estimations historiques de la prévalence de l’autisme et sa rareté pourrait bien avoir été sous-estimée de la prévalence réelle de l’époque, peut avoir juste manqué beaucoup de cas. La reconnaissance accrue parmi les médecins et la société en général, l’élargissement du concept de diagnostic au fil du temps, et différentes études utilisant différents critères peut expliquer une grande partie de l’augmentation apparente de la prévalence, bien que cela ne puisse pas être quantifié. Donc, avant de commencer à spéculer à propos de la raison de l’augmentation explosive, peut-être devrions-nous d’abord nous assurer que l’explosion est réelle. L’essentiel est que, même si nous ne pouvons jamais vraiment savoir quelle était la prévalence il y a un demi-siècle, il existe des données décentes au cours des dernières décennies qui montrent vraiment une augmentation considérable dans la vraie prévalence (8). Alors, l’augmentation n’est certes pas de 22,1 fois de l’autisme dans les années 80-90 ; peut-être y avait-il seulement une augmentation de 8,2 fois (9). Mais que l’augmentation soit de 800% ou de 2000%, la ligne de fond semble être que les taux d’autisme sont vraiment en augmentation. La question légitime est de savoir pourquoi (10).

Le rôle des pesticides et de la pollution dans l’autisme

La prévalence de l’autisme en France a triplé en l’espace d’une dizaine d’année passant de 2,3 à 7,7‰ enfants en Haute-Savoie. En Haute-Garonne, on compte 12,3‰ enfants nés entre 2007 et 2009. Pour les enfants nés en 2010, la prévalence atteint 8 à 10‰. Dans tous les pays, on notera une grande disparité dans les résultats mais avec toujours une tendance à la hausse qui peut s’expliquer en partie par la prise en charge plus générale de ce trouble. Aux USA, pareillement, la prévalence de l’autisme a considérablement augmenté. Sans connaitre, comme en France, la prévalence exacte dans le passé, actuellement, 1 enfant sur 68 nés aux États-Unis est autiste (11). Malgré un apport massif de financement pour la recherche, la cause en est toujours inconnue (en 2008). Cette forte augmentation de la prévalence reste inexpliquée. Des changements dans la reconnaissance et le diagnostic de la maladie peuvent en partie expliquer cette augmentation, mais cela pourrait aussi être quelque chose à quoi nous sommes exposés dans notre environnement (12). Par exemple, tous les nouveaux produits chimiques auxquels nous sommes maintenant exposés. Sur 80000 agents que les industries chimiques rejettent aujourd’hui, il existe des preuves qu’au moins un millier d’entre eux peuvent avoir des propriétés neurotoxiques, pourtant seul un petit nombre a été étudié chez l’homme pendant les fenêtres critiques de leur développement (5). De plus, l’approche actuelle pour évaluer des risques chimiques est limitative. Car elle est généralement basée sur la toxicité causée par un seul produit chimique sans prendre en compte les effets des différents mélanges chimiques. Il existe des centaines (300) de produits chimiques actuellement autorisés dans les aliments qui peuvent avoir de potentiels effets nocifs sur le cerveau en développement. Chaque produit chimique individuel peut ou non avoir un effet nocif en lui-même, mais nous ne savons presque rien sur les effets biologiques cumulatifs sur le cerveau. Si nous voulons vraiment protéger le cerveau des enfants contre les produits chimiques, nous devons d’abord reconnaitre et nous occuper de la pénurie massive d’information de base sur les produits dangereux et l’exposition à ceux-ci sur tous les risques posés par les produits chimiques environnementaux (13). Une grande partie des données proviennent d’études précliniques, ce qui signifie tubes à essai et animaux de laboratoire (14). Et c’est là que la recherche épidémiologique peut intervenir, en étudiant l’exposition au sein des populations. C’est de cette façon qu’on était découvert d’autres produits dangereux bien connus, comme le benzène, l’amiante, le plomb, le mercure, le tabac… Car on ne peut pas éthiquement forcer les gens à fumer pour une étude, mais on peut noter combien de personnes exposées par exemple à la fumée de cigarette jour après jour développent un cancer du poumon par rapport aux non-fumeurs. Les industries crachant du poison aiment être paternalistes vis à vis du public et nous dire de ne pas s’inquiéter (15), mais que montre la science ?

Les preuves épidémiologiques sur l’exposition aux produits chimiques environnementaux et l’autisme nous montrent ? Par exemple, il y a un tas d’études sur les effets du tabagisme pendant la grossesse sur les taux d’autisme. Et presque aucun des résultats n’atteint une signification statistique, ce qui signifie qu’ils ont pu être en grande partie trouvés par hasard (fig. 1). Même chose avec l’exposition au thiomersal, conservateur contenant du mercure utilisé dans les vaccins. Avec une seule étude ayant relevé un risque significativement accru d’autisme, mais trois autres études qui avaient été plus exposés au mercure du vaccin avaient un risque plus faible d’autisme. Mais comme le tabac, ils n’ont montré aucune relation d’un côté comme de l’autre (fig. 6). Même si aujourd’hui, le thiomersal a été retiré des vaccins par principe de précaution. Par contre, si l’on regarde les données sur la pollution de l’air (fig. 2). Exposition ici, lié aux gaz d’échappement des voitures et aux vapeurs de diésel pendant la grossesse et l’enfance. Ici, toutes les données tendent vers une relation entre pollution de l’air et autisme. Avec la moitié des résultats atteignant une signification statistique, c’est à dire une corrélation significative entre la pollution de l’air et l’autisme. Mais corrélation ne signifie pas nécessairement causalité. Cela pourrait être une véritable relation de cause à effet, ou peut-être est-ce juste que les pauvres vivent dans les cités à côté des autoroutes polluées, ou que le bruit de la circulation provoque du stress, ou quelque autre facteur confondant. L’autre lien suspect qu’on a trouvé était l’exposition aux pesticides. On peut voir ici, comme pour la pollution de l’air issue des gaz d’échappement, que les preuves tendent vers une relation entre l’autisme et les pesticides (fig. 7)(5).

Beaucoup de produits toxiques environnementaux ont été impliqués dans l’autisme : les plastiques, les produits chimiques, les PCB, les solvants, les sites de déchets toxiques et les métaux lourds, mais la preuve la plus forte a été trouvée pour les polluants atmosphériques et les pesticides (16). Les cliniciens peuvent conseiller aux femmes enceintes et parents d’essayer d’éviter l’exposition à ces substances nocives dans leur environnement. Mais au lieu de simplement conseiller les patients un par un, une stratégie plus puissante serait pour les cliniciens de se regrouper et d’assumer un rôle de meneur en plaidant pour un environnement plus sain et en menant des actions à l’échelle des la société pour aider tout le monde (5).

Le possible lien entre le lait de vache et l’autisme

Les attaques d’apnée, où les bébés arrêtent momentanément de respirer, et l’atonie musculaire, où les bébés perdent toute tonicité musculaire après la prise de lait de vache peuvent également être expliquées par l’action extra-centrale de la casomorphine, c’est-à-dire son action en dehors du cerveau. La casomorphine, ce peptide opiacé produit par le lait de vache, est également responsable du déclenchement de réactions pseudo-allergiques et autres anomalies observées dans la mort subite du nourrisson. Et par ailleurs, tout comme la morphine, elle retarde le temps de vidange gastrique, et peut donc augmenter chez le nourrisson le risque de reflux du contenu de l’estomac vers les poumons. Ainsi, on peut dire que le soi-disant effet d’apnée causé par le lait peut avoir plusieurs composantes : une dépression respiratoire induite par les opioïdes, une réaction respiratoire pseudo-allergique liée aux histamines induites par les opioïdes, une influence sur le système nerveux périphérique, un reflux provoqué par le lait de vache, suivi d’apnée induite par l’aspiration (17). Le syndrome de morte subite du nourrisson n’est pas la seule condition liée à ces composés analogues à la morphine. Les casomorphines libérées par la protéine de lait de vache, la beta-caséine, sont accusées d’être en partie responsables de conditions telles que l’autisme, la mort subite du nourrisson, le diabète de type I, la psychose post-partum, les troubles circulatoires, et les allergies alimentaires (18). En terme de risque d’autisme, alors que les casomorphines humaines (irHCM), qui sont les seules présentes dans le lait maternel des femmes qui ne boivent pas de lait de vache, sont associées à un développement psychomoteur et un tonus musculaire normaux, en revanche, les niveaux élevés de casomorphine bovine (irBCM), trouvés chez les nourrissons nourris au lait maternisé à base de lait de vache, ont par exemple été associés à un retard de développement psychomoteur et de la spasticité musculaire. Ces faits prouvés suggèrent que l’incapacité de certains nourrissons à éliminer adéquatement la casomorphine bovine peut être un facteur de risque de retard dans le développement psychomoteur et autres maladies comme l’autisme (19). Dans les années 80, des chercheurs norvégiens ont rapporté une découverte particulière. Ils ont comparé l’urine d’enfants autistes à l’urine d’enfants normaux dans l’espoir de trouver des différences qui pourraient donner des indices sur la cause. La différence est que l’urine des autistes contient beaucoup plus peptides (fig. 2 et 3 21) donc de protéines que l’urine des enfants normaux (fig.1 13) (20, 21).

Entrainant la question suivant : « Est-ce que la physiopathologie, la dysfonction de l’autisme, peut être expliqué par la nature de ces peptides découverts dans l’urine ? « . Ils ont tout d’abord du chercher la provenance des peptides. Ils ne le savaient pas, mais il y avait un indice : la plupart des parents d’enfants autistes ont dit que leurs conditions s’aggravaient quand ils étaient exposés au lait de vache. Il existe ces deux protéines : le gluten et la caséine qui se décompose non seulement en peptides, mais en exorphines (20). Les exorphines sont des peptides opioïdes dérivés de protéines alimentaires, appelés exorphines en raison de leur origine exogène. Ce qui signifie de l’extérieur du corps, et leur activité semblable à la morphine que nous produisons dans notre corps (22). Apparemment, comme ces peptides avaient une activité opiacé (23). Il existe deux types d’opiacé trouvés dans le lait : l’un est la casomorphines, compte tenu de leur activité morphinique et leurs origines : ce sont des produits décomposées, des fragments de la protéine de caséine du lait. L’autre opiacé est la vraie opioïde morphine. Il est difficile de croire que celle-la, ou d’autres types d’opiacés trouvés dans le lait, sont dépourvus d’importance physiologique ou nutritionnelle (24). La morphine et les peptides opiacés peuvent avoir un rôle important dans la liaison mère-enfant pour que les nourrissons soient « dépendant » du lait de leur mère (25). Le lait maternel humain est nettement différent de celui des autres espèces dans le sens qu’elle a la plus faible teneur en caséine, et la caséine humaine est une protéine nettement différente dans sa séquence de blocs de construction d’acides aminés. Le lait humain a 15 fois moins de caséine que le lait bovin et diffère en séquence par environ la moitié (47%) (Table I) (26). Il se décompose dès lors différemment. Vingt et une peptides bioactifs ont été récupérés dans une caséine de vache, y compris de multiples casomorphines comparé à seulement cinq peptides actives identifiés dans le lait humain et une seule casomorphine (27). Par ailleurs, les casomorphines provenant de la caséine bovine sont plus puissantes (26). Fig1.C on peut voir les différences entre la morphine (noir), la casomorphine (rouge) un peu moins puissante que la morphine mais beaucoup plus que la faible opioïde du gluten (vert) qui est similaire à la casomorphine humaine (bleu) (28). Lorsque le tissu nerveux humain est exposé à la casomorphine bovine, elle agit plus comme la morphine que la casomorphine du lait maternel en terme de changements épigénétiques, changements dans l’expression des gènes, non seulement fournissant une justification moléculaire pour la recommandation de donner le sein contre les formules du lait de vache. Mais fournissant également une explication possible pourquoi les régimes sans caséine ont été trouvés a atténuer certains des symptômes de l’autisme (29).

La meilleure nourriture pour combattre l’autisme

En France, la prévalence de l’autisme est de 1% selon l’INSERM. Cette prévalence est en augmentation. Aux USA, pour situer notre avenir, la prévalence va jusqu’à 1,5% et ça semble également être en croissance (30). Qu’en est-il de l’effet de la fièvre qui soulage le comportement autiste et qui continue à titiller les parents et professionnels. D’un point de vue de recherche, qu’est ce qui pourrait être plus révélateur qu’un événement courant normalise virtuellement le comportement autiste pour un moment ? Il y a tellement de choses qui se passent pendant la fièvre (31). Dès que ça a été compris qu’une des causes de l’autisme peut résider dans les synapses, les jonctions nerf à nerf où l’information est transmise (32), l’attention s’est tournée aux HSP, les protéines de choc thermique relâchées par le cerveau quand on a une fièvre, qui peuvent améliorer la transmission synaptique et peuvent être capable d’améliorer la connexion longue distance du cerveau qui est diminuée dans l’autisme. Il y a d’ailleurs ce composé, le sulforaphane qui régule positivement les protéines de choc themique. On peut donc possiblement en avoir les bénéfices sans la fièvre. Le sulforaphane est un composé issue des plantes, c’est à dire le brocoli, chou-kale et chou-fleur, en d’autres mots, les légumes crucifères (30).

Donner du brocoli aux autistes va améliorer les choses en stimulant les protéines de choc thermique. Cependant, la dysfonction synaptique n’est pas la seule cause de l’autisme.

Il y a aussi le stress oxidatif. Le cerveau est particulièrement vulnérable au stress oxidatif, car beaucoup de radicaux libres sont fabriqués dans le cerveau, qui a peu de capacités de défenses antioxydantes. Et en effet, il y a plusieurs études qui démontrent que l’autisme est associé avec un stress oxydatif et une capacité diminuée antioxydante. Les niveaux de Nrf2 sont coupés de près de moitié, ce qui déclenche la réponse antioxydante du corps (33). Le sulforaphane est un des composés les plus puissants sur la planète pour induire naturellement le Nfr2. Le Nfr2 étant considéré comme un maître régulateur de la réponse du corps aux stress environnementaux. Sous toute forme de stress, oxydatif ou inflammatoire, Nfr2 déclenche les éléments de la réponse antioxydante du corps, activant toute sorte de gènes protecteurs des cellules qui balancent et détoxifient les radicaux libres et facilitent la réparation des protéines et de l’ADN (34).

Il y a également la dysfonction des mitochondries. Les enfants autistes sont plus suceptibles de souffrir de dysfonction des mitochondries, les petites centrales éléctriques dans nos cellules où le métabolisme prend place (35). Comme précédemment, une alimentation riche en légumes crucifères réaccorde effectivement notre métabolisme en restaurant notre balance métabolique (36). Non seulement le sulforaphane stimule l’expression des gènes des protéines de choc thermique jusqu’à six fois en six heures, mais il peut doubler la masse des mitochondries des cellules humaines en croissance dans une boite de Pétri (37).

Il y a également la neuroinflammation et inflammation du cerveau, un autre facteur causal dans l’autisme. En regardant à l’autopsie le tissu du cerveau d’autistes, l’on peut voir l’inflammation au travers de la matière blanche. Si l’on fait une ponction lombaire, jusqu’à 200 fois les niveaux de médiateurs de l’inflammation comme l’interféron, baigne dans leur cerveau (table 7) (38). Ce qui peut causer toute cette inflammation est que le régulateur maître dans la cascade inflammatoire est une protéine appelé NF-kappa-beta qui induit l’inflammation et qui, si sur-exprimé, comme dans l’autisme, peut résulter à l’inflammation chronique et excessive (39). Le brocoli peut encore une fois être la solution à ce problème ! Il s’agit ici du mécanisme majeur anti-inflammatoire du sulforaphane, qui inhibe le Nf-kappa-beta (40).

Donner du brocoli à un autiste et les protéines de choc thermique sont relâchées pour stimuler la transmission synaptique, Nfr2 est activé pour enlever les radicaux libres, la fonction mitochondriale est restaurée et supprime l’inflammation déclenchée par NF-kappa-beta. Ici il s’agit bien entendu d’une théorie qui a été mis à l’épreuve.

En dehors de cela, on sait également que les enfants autistes tendent à avoir des niveaux plus élevés d’activité TOR dans leur corps (42). TOR étant une enzyme de vieillesse, qui régule la prolifération cellulaire, la croissance cellulaire, la mobilité et la survie cellulaire ainsi que la biosynthèse des protéines et la transcription. Et ces signaux hyperactifs de TOR chez les enfants autistes  peuvent jouer un rôle dans la cause de cette maladie, faisant de TOR une cible potentielle pour traiter l’autisme (43). Et même théoriquement la renverser si on pouvait cibler les signaux TOR en aval, entre TOR et S6K1 (fig.1) (44). C’est d’ailleurs une des façons que les composés du brocoli tuent les cellules cancéreuses du pancréas, en inhibant la transduction du signal entre TOR et S6K1 (45). Mais également pour le cancer du sein, car le sulforaphane est un inhibiteur puissant des cellules cancéreuses du sein car il cible en aval les éléments du chemin TOR (46).

Si l’on donne du brocoli aux personnes touchées par l’autisme, s’il bloque TOR, peut-être va-t-il bloquer en partie la dysfonction synaptique qui contribue à la particularité de l’autisme. En plus de bloquer les chemins de l’autisme de 4 manières comme le stress oxydatif et capacité antioxydante diminués, la dysfonction mitochondriale et l’inflammation du cerveau. Pas seulement en boite de Pétrie, car le sulforaphane peut traverser la barrière hémato-encéphalique. Car en mangeant du brocoli, le sulforaphane atteint rapidement le cerveau pour y excercer ses effets protecteurs. Cette théorie a été testée lors d’un essai contrôlé par placebo randomisé et à double-insu, de jeunes hommes (13-27 ans) avec un autisme modéré à sévère, qui ont reçu du sulforaphane de pousses de brocoli ou d’un comprimé de sucre indiscernable. Ils étaient dosés en fonction de leur poids. Ceux de moins de 100 livres (45kg) ont reçu une cuillère à soupe d’équivalent du pousse de brocoli en sulforaphane par jour, ce qui correspond environ à une tasse de brocoli. Ceux entre 200 et 300 livres ont reçu 2 cuillère à soupe de pousse de brocoli soit environ 2 tasses de brocoli. Et les plus costauds, ont reçu un équivalent de trois cuillères à soupe de pousse de brocoli par jour, soit l’équivalent de trois tasses de brocoli. Ils ont choisi le sulforaphane d’origine alimentaire pour sa capacité à réverser l’oxydation, la dysfonction et l’inflammation. Après 18 semaines d’expérimentation, ceux ayant reçu le placébo n’ont eu aucun changement. Pour le groupe des brocolis, il y a eu des améliorations significatives dans leur comportement, intéraction sociale et communication verbale. Avec une disparition des effets lorsque le brocoli a été arrêté. Comme on peut le voir (Fig.2 B), pas de changement dans le groupe placébo pour le score ABC (Autism Behavior Checklist), c’est à dire la liste de comportement aberrant, qui inclut des choses comme des comportements répétitifs. Mais ces comportements ont chuté dans le groupe brocoli (sulforaphane) avec un retour à la normal après les 18 semaines d’expérimentation. Même chose avec l’échelle de réponse sociale (SRS) (fig.2 E). En dehors de ces scores, les améliorations significatives étaient bien visibles, c’est à dire que les médecins pouvaient les voir, les parents et aidants pouvaient également voir les améliorations. Les pousses de brocoli peuvent être une solution efficace avec aucun effet secondaire pour le traitement des effets de l’autisme, mais peut-être également pour une prévention prénatale de l’autisme en premier lieu (41).

 

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